Retinosquisis Juvenil Ligada a X o XLRS

INTRODUCCIÓN Y TIPOS

La Retinosquisis consiste en una separación de las capas de la retina sensorial1–3, se diferencia del desprendimiento de retina en la zona en la que se produce esa separación, en el desprendimiento de retina, es toda la retina la que se desprende del EPR, en cambio en la Retinosquisis, es en otras capas en las que se  producen esas separaciones o “esquisis”.

Hay 3 formas de Retinosquisis4;

  • Retinosquisis periférica degenerativa o del adulto, también llamada adquirida, no tiene patrón hereditario conocido y aparece aproximadamente en el 5% de la población por encima de los 20 años de edad. Su prevalencia es mayor en hipermétropes (el 70% son hipermétropes) y casi siempre es asintomática.
  • Retinosquisis congénita recesiva ligada a X, o XLRS, sobre este tipo trata todo el trabajo así que la desarrollare más adelante.
  • Formas secundarias de Retinosquisis, asociadas a tracción vitreorretiniana, degeneración miópica con estafiloma u ocasionalmente por oclusión venosa retiniana.

Imagen 3 Típica retinosquisis miópica
Imagen 3 Típica retinosquisis miópica

 

La retinosquisis se debe diferenciar del desprendimiento de retina, la retinosquisis se asocia aproximadamente al 3% de los desprendimientos de retina que afectan a todo el grosor (la retinosquisis puede degenerar en desprendimiento de retina, aunque es infrecuente). La retinosquisis produce  escotoma absoluto4. En el desprendimiento de retina se suele observar el “polvo de tabaco” y/o la hemorragia, a diferencia de la retinosquisis donde es más raro encontrarlo, la retinosquisis tiene una superficie lisa y convexa normalmente, en el desprendimiento, la superficie es ondulada e irregular.

 

 

XLRS (GENERALIDADES)

 

-La retinosquisis juvenil recesiva ligada a X o XLRS, es una enfermedad degenerativa de la retina relativamente común, que afecta a varones jóvenes. Esta enfermedad, tiene un patrón de herencia recesiva ligada a X1,4, viéndose afectos, por tanto, los varones jóvenes, en muy raras ocasiones, las mujeres pueden desarrollar la enfermedad, normalmente son portadoras asintomáticas. Aunque es una enfermedad congénita, puede no detectarse hasta varios años después del nacimiento. Se caracteriza por maculopatía bilateral, asociada con retinosquisis periférica en el 50% de los pacientes, la cual, puede suponer la aparición de complicaciones como la hemorragia vítrea y el desprendimiento de retina.

La prevalencia mundial5 se sitúa en torno a 1:5000 a 1:25000, y se encuentra en individuos de cualquier raza, la mayor prevalencia mundial se encuentra en Finlandia5, donde es una de las enfermedades ligadas a X más comunes.

Al comienzo, la visión central puede ser relativamente buena, pero con el tiempo, se produce degeneración y la AV suele disminuir hasta 20/200 o menos aun en presencia de complicaciones.

 

HALLAZGOS CLÍNICOS

La XLRS, fue descrita por primera vez en 1898 por el oftalmólogo austriaco Josef Haas al examinar a una pareja de hermanos.

  • Pérdida de visión; la perdida de visión es el síntoma más común en los pacientes con XLRS, este cambio en su AV por lo general se detecta en los niños de entre 5 y 10 años de edad5, en casos muy graves a los pocos meses se pueden observar AVs muy reducidas, pero lo normal es que en esta primera década de la vida sean mayores de 20/100.

En la observación con el oftalmoscopio, o mediante retinografía, podemos observar:

  • Esquisis foveal bilateral; prácticamente todos los pacientes 98-100%6, presentan el típico patrón de esquisis macular en forma de radios de rueda1, en niños pequeños que no colaboran es muy difícil observarlo, a partir de los 30 años, ese patrón radial es reemplazado por degeneraciones más difusas en la macula.

 

  • Esquisis ínferotemporal bilateral; en el 50% de los casos aparece también una zona de esquisis periférica en la zona ínferotemporal, que rara vez alcanza la ora serrata
Imagen 6 Esquisis periférica
Imagen 6 Esquisis periférica

 

Cuando las vesículas se rompen por el lado interno, pueden formar velos vítreos, que también se observan con el oftalmoscopio, y, en algunos casos, si lo hacen por el lado externo, los fluido pueden penetrar por debajo de la capa de fotorreceptores y formar desprendimientos de retina.

 

Además del oftalmoscopio o el retinógrafo, otra forma de identificar la XLRS es la ERG, en la XLRS, la electro retinografías, si se hacen de la manera adecuada, es decir con una adaptación a la oscuridad, se puede observar un patrón de disminución de la onda b y en cambio una onda a, disminuida pero mejor conservada, este tipo de relación se llama ERG negativo, este ERG negativo no es único de la XLRS pero es una ayuda diagnostica1,5–7 mas, el hecho de que la onda a este mejor conservada se relaciona con que los fotorreceptores aun funcionan, y la onda b deteriorada implica una mala función en las capas internas de la retina. Estudios mas recientes en portadores de mutaciones en RS1, han mostrado que la variación de los valores de la ERG son mas variables de lo que cabria esperar.

Imagen 7 ERG normal y alterado en XLRS
Imagen 7 ERG normal y alterado en XLRS

 

Finalmente, la irrupción de la OCT, y el aumento de la resolución de esta, ha hecho que el diagnóstico de la XLRS sea mucho más sencillo, en ella se ve como la retina se está separando en 2 o más capas, pero la capa de fotorreceptores sigue adherida al RPE, además entre capas se ven columnas de lo que antes se creían células de Müller y tejido retiniano inespecífico, y, ahora algunos autores comienzan a considerar que son también las asas de Henle y que en realidad son los axones de los fotorreceptores que son mucho más largos de lo que se creía y por eso aunque disminuida, se mantiene la conexión sensorial entre capas físicamente separadas

Imagen 8 OCT en XLRS
Imagen 8 OCT en XLRS

CAPAS AFECTADAS

¿En que capas de la retina nos podemos encontrar los desdoblamientos o los espacios rellenos de fluido?

Antes del desarrollo de las técnicas de OCT con mayor resolución, se tenia una idea errónea de la localización exacta, ya que no era posible examinarlas in-vivo, y, en los cortes histológicos de pacientes fallecidos, la enfermedad por lo general ya estaba muy avanzada y no se correspondía con la evolución natural de la enfermedad que ahora si podemos ver (y quien sabe que resoluciones laterales y nuevas técnicas se nos ofrecerán en un futuro). Antes se creía que se daban a nivel de RNFL Y GCL.

Un estudio3 publicado en el año 2010, centro sus esfuerzos en observar mediante estas nuevas técnicas de OCT de alta resolución, todas las imágenes de este estudio se tomaron con la pupila dilatada y usando el Cirrus HD OCT, este estudio, concluye que cuando la esquisis sucede en la fóvea, por lo general las capas afectadas son la INL, ONL y OPL, y que cuando la capa afectada es la RNFL, suele ser cuando la esquisis se da en la región parafoveal. Así que, este estudio concluye que en la XLRS, las esquisis en la foveomaculares se sitúan a nivel de la INL, en menor medida en las ONL/OPL y en muy raras ocasiones a nivel de la RNFL.

 

La SD OCT, también ha revelado, que en la esquisis se extiende más allá1 del típico patrón radial que se puede observar oftalmoscopicamente en la fóvea, e incluye el área macular llegando hasta las arcadas vasculares, además como ya hemos visto, los cambios cistoides pueden encontrarse desde la RNFL hasta la ONL.

Un estudio8 llevado a cabo en 2011, consiguió mediante SD OCT y un oftalmoscopio laser adaptado (AOSLO), estudiar las maculas de dos pacientes enfermos con XLRS, y se comprobó, que no solo la retina esta alterada transversalmente, sino que en las zonas de la macula con cavidades císticas, la distribución de conos no era normal sino que estaban más espaciados, no sucediendo esto en otras zonas de la macula.

Esto es nuevo, pues vemos que la retina también está afectada transversalmente, y eso nos puede dar una explicación de porqué en largas evoluciones la AV acaba tan deteriorada, además de por la pérdida de conexión entre capas.

 

COMPLICACIONES

Las complicaciones más comunes que nos podemos encontrar son:

  • Hemorragias en el vítreo; estas hemorragias se dan aproximadamente en el 5% de los pacientes con XLRS en la primera década de la vida, por lo general remiten solas y no suelen requerir cirugía.
  • Desprendimientos de retina
  • Agujeros maculares

 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Es importante, a la hora de establecer un diagnóstico, tener en cuenta otras patologías similares para poder hacer un buen diagnóstico diferencial

  • Síndrome de Norrie ligado a X
  • FEVR
  • Incontinentia Pigmentii

TRATAMIENTOS ACTUALES

 

Hoy en día, en humanos, todavía no hay tratamientos eficaces contra la XLRS, la práctica habitual consiste en:

  • Ayudas para baja visión; se prescriben ayudas especiales que mejoren la calidad de vida del paciente.
  • Vitrectomia vía Pars Plana9; en los casos en los que la hemorragia vítrea no se resuelve por si sola y además, puede provocar una ambliopía, esta técnica está indicada, además, en retinosquisis secundarias a tracciones,(miópica), a veces la vitrectomia se realiza para aliviar la tensión.
  • Dorzolamida1–3,8,10; Últimamente, la aplicación tópica de Dorzolamida al 2%, está reportando resultados positivos en el 50% de los ojos aproximadamente, en los casos en los que funciona, se observa una recuperación de Av y una estrechamiento de las zonas de esquisis.

En algunos pacientes el tratamiento tarda meses en dar resultados, y en otros es necesario dejarlo, y al volver comienza a funcionar.

Además, se observó que en el tratamiento con Dorzolamida no era significativo el tipo de mutación de RS1 ni el tipo de disfunción de RS1.

Una de las posibilidades de por qué la Dorzolamida (un inhibidor de la anhidrasa carbónica) funciona, es porque una de los posibles mecanismos de acción de la RS1 (retinoschisina) es el de regular el balance de fluidos en el entorno extra e intra celular entre los fotorreceptores y las bipolares, una falta de RS1, podría provocar una aumento del líquido extracelular, formando cavidades císticas y desorganizando la retina y entorpeciendo las sinapsis, aquí es donde la Dorzolamida disminuiría el volumen de esas cavidades.

Imagen 11 Antes y después del tratamiento con Dorzolamida
Imagen 11 Antes y después del tratamiento con Dorzolamida

 

GENÉTICA DE LA XLRS

En 1983, comenzaron los estudios para localizar genéticamente el gen de RS1 dentro del cromosoma X, a día de hoy, sabemos que el gen de RS1 abarca 32,4 Kb de ADN y esta organizado en 6 exones y las 5 regiones intermedias.

Esto da lugar a una proteína de 224 aminoácidos llamada Retinoschisina, la RS1 o Retinoschisina es para nosotros en este tema, la proteína más importante, pues se cree que por su ausencia o mal funcionamiento sucede la XLRS, así que pasamos a estudiarla con más detenimiento.

 

RETINOSCHISINA (RS1)

 

La RS1 se organiza en cuatro regiones, un N-terminal líder o señal secuencia de 23 aminoácidos, un Discoidin doman, que es el dominante y esta formado por 157 aminoácidos, Rs1 domain encima del DS formado por 39 aminoácidos y un segmento terminal C formado por 5 aminoácidos.

La forma en la que se secreta la RS1 es homo octamérica, unida por puentes disulphide.

 

La RS1 en los mamíferos, es producida por los segmentos externos de los conos y los bastones, y por la bipolares. Solo se secreta en la retina y en la glándula pineal11, los dos órganos tienen un origen común en el neuroectodermo, en la retina, se ha observado su presencia en la superficie extracelular del segmento interno de conos y bastones, en las bipolares y también se ha visto en ambas plexiformes.

En la glándula pineal, su secreción esta confinada a la pinealocitos, y esta ausente en la glía pineal, las células de Müller no la producen.

 

FUNCIÓN DE LA RS1 EN LA RETINA

Todavía no se ha demostrado la función de la RS1 en la retina, se cree que puede actuar de varias maneras, pero falta probarlas, de todas formas, hoy en día las que más fuerza tienen son:

  • Adhesión celular; actuaría como un pegamento entre los fotorreceptores y las bipolares, manteniendo así la integridad de la retina y la sinapsis entre fotorreceptores y bipolares.

Para realizar esta afirmación nos basamos en que en ratones modificados que carecen de RS1 funcional, muestran una estructura retiniana muy desorganizada, y, además, la existencia del DS domain sabemos que está implicado en el proceso de adhesión entre células.

 

  • Mantenimiento del balance de fluidos; entre la matriz extra e intra celular, particularmente en el entorno de bipolares y fotorreceptores. Aquí recogemos el acople de RS1 a NaK ATPasa, que puede afectar a estos equilibrios. De hecho, esto explicaría porque la Dorzolamida es una opción terapéutica.

De todas formas, hacen falta estudios suplementarios que prueben estos modelos y se pueda definir mejor el rol de la RS1 en la fisiología celular en la retina.

 

 

MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES EN LA XLRS (MUTACIONES)

A causa de diferentes tipos de mutaciones que afectan a RS1, obtenemos una RS1 no funcional, o directamente inexistente, en función de a que parte de RS1 afecte esa mutación, tendremos una serie de problemas diferentes en la proteína:

  • Mutaciones en el DS Domain; son responsables de un plegamiento defectuoso del DS Domain, y, eso hace que se retenga dentro del ER (Retículo Endoplasmatico) abortando con ello la creación de RS1.
  • Mutaciones en la cisteína de la región Rs1/C terminal; causan una oligomerización defectuosa y por tanto la malformación de RS1.
  • Mutaciones en la secuencia señal; causan una localización y una síntesis anormal de la proteína.

Hasta la fecha, conocemos 191 mutaciones (variaciones únicas) en el gen RS1 que se relacionan con el fenotipo de la XLRS.

Aunque la gran mayoría de afecciones siguen uno de los tres canales descritos, hay algunas otras mutaciones que también pueden interferir o competir con la RS1, como por ejemplo la R141H.

Imagen 14 Mecanismos de acción para una RS1 defectuosa o ausente
Imagen 14 Mecanismos de acción para una RS1 defectuosa o ausente

ANCLAJE DE LA RETINOSCHISINA      

 

En varios estudios inmunocitoquimicos y bioquímicos, se vio la gran adhesión que tiene la RS1 con la matriz extracelular de fotorreceptores y bipolares, vamos a ver que componentes moleculares son los que anclan estas células a través de sus DS domains, de los estudios han emergido 3 candidatos:

  • Complejo Na/K ATPasa-SARM1
  • Phosphatidylserine (PS)
  • type voltaje-gated channels

 

MODELOS EN RATONES

 

Hasta la fecha, se han desarrollado tres líneas independientes de ratones con el Rs1h, (el ortólogo del RS1 humano) con mutaciones inducidas para que no funcione correctamente, el resultado es un ratón con una deficiencia endógena de su retinoschisina.

En estos ratones modificados, se dan una serie de características morfológicas como:

  • Desorden de las capas retinianas
  • Núcleos de los fotorreceptores desplazados
  • Esquisis en la capa nuclear interna
  • Interrupciones en las estructuras sinápticas de la plexiforme externa

Estas alteraciones morfológicas, se relacionan con una atenuación de la onda b en un ERG escotópica mientras que la onda a aparece menos alterada.

Teniendo en cuenta estas alteraciones morfológicas y funcionales, estos ratones mutantes son unos modelos excelentes para el estudio de la XLRS humana y sus posibles tratamientos.

 

TERAPIA GÉNICA EN RATONES

 

La terapia génica es una aproximación viable para prevenir o disminuir la progresión de la pérdida de visión en las enfermedades hereditarias degenerativas de la retina. Para la degeneraciones retinianas causadas por la pérdida de la función total o parcial de una proteína, la entrega de un gen normal a las células que reemplace al gen afectado, es suficiente para restaurar la función de esa proteína y parar el desarrollo de la enfermedad e incluso revertirla.

Varios estudios han utilizado un adenovirus recombinante (rAAV) como vector para entregar el gen que nos interese a los fotorreceptores o al RPE, estos vectores tiene unas cuantas ventajas:

  • No son tóxicos
  • No son inmunogénicos administrados en inyecciones subretinianas

La estrategia de reemplazo de genes, se ha probado con éxito en genes de las células del RPE de enfermedades degenerativas en modelos animales.

Actualmente, hay 2 grupos1,12,13 estudiando independientemente el reemplazo de genes para la XLRS, siendo escueto, los dos grupos están utilizando modelos de ratones con deficiencia en Rs1h, y la principal diferencia es que en uno los vectores se administran en forma de inyecciones subretinianas y el otro grupo lo hace a través de inyecciones en el vítreo.

Los resultados de ambos grupos están siendo prometedores y comparables, en ambos, se usa el otro ojo del animal como control, y se ve, que al tiempo de administrar la terapia, las zonas de esquisis disminuyen, la retina se vuelve más estable y con mejor organización y los niveles de retinoschisina (murine retinoschisin) aumentan hasta casi normalizarse, se observan por fluorescencia en el segmento interno de los fotorreceptores en la ONL, OPL y INL. Ahora bien, es muy importante comenzar la terapia en los estadios iniciales, porque la terapia ha probado que frena el avance e incluso mejora un poco, pero si la retina ya tiene daños permanentes no se recuperan.

Estos estudios nos indican que la entrega de un gen RS1 normal a células de la retina que no pueden segregar RS1 adecuada, hace que empiecen a hacerlo y además sigan haciéndolo a lo largo del tiempo. Considerando las posibilidades de tratamiento futuro en humanos, la entrega del vector por medio de inyecciones intra vítreas, se considera más seguro, ya que para la inyección subretinianas hace falta una vitrectomia y es una maniobra arriesgada en retinas deterioradas, ambas vías de administración han mostrado resultados similares. La penetración del vector en la retina a pesar de ser inyecciones en el vítreo es posible porque en las retinas en las que está presente la XLRS, la permeabilidad de la retina esta aumentada frente a retinas no enfermas1,12,13.

 

CONCLUSIÓN

 

Hace ya cerca de un siglo que se reportaron los primeros casos de XLRS, y aún hoy sigue siendo un problema. No obstante, se han desarrollado técnicas de diagnóstico muy precisas y no invasivas (OCT de alta resolución), que se pueden apoyar en hallazgos oftalmoscopicos y en ERG, pero qué duda cabe, la OCT ha supuesto una revolución para el estudio in vivo de la retina.

Además los avances en genética, nos permiten saber si un individuo esta genéticamente afectado y hoy por hoy, tomar las precauciones que podamos (en un futuro repararemos sus genes antes de que se manifieste incluso la enfermedad).

Ahora ya entendemos mejor en que capas se forman las esquisis y podemos ver la evolución de la enfermedad, hemos encontrado tratamientos como la Dorzolamida, que aunque de efectividad limitada, pero funcionan, y además, con la terapia génica se están haciendo importantes avances en los modelos animales. Para el futuro se nos plantea el reto de avanzar a animales más grandes y finalmente a humano, así como a entender y demostrar mejor los mecanismos celulares por los que se produce la XLRS así como la función específica de la RS1.

Otra consideración importante, y de la que no he encontrado prácticamente información en la bibliografía es la referida a las fibras de Henle, hay una corriente de investigadores que cree que esas columnas que se ven en las OCT, son aparte de células de Müller, las fibras de Henle, que serían los axones de los fotorreceptores que serían mucho más largos de lo que se cree, y por eso se sigue viendo, porque las conexiones no se han roto, y si la inflamación mejora, pueden volver a replegarse, esto se ve bien en las retinosquisis traccionales o miópicas, una vez baja la fuerza se recupera la visión, ahora bien, en la XLRS como es degenerativa, las capas cada vez están peor (además en la macula), y como hemos visto antes, en la zonas de esquisis con el tiempo se va perdiendo densidad de fotorreceptores, lo que nos deja en una muy mala situación.

Desde luego, hay un futuro apasionante y muy prometedor por delante en cuanto a la investigación en enfermedades degenerativas de la retina.

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